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弥漫大B细胞淋巴瘤诊治进展
 
作者:田姝 摄影: 来源:放疗科 点击:1299 日期:[2015-04-03 ]
 
 

       弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30%~40%,可发生于任何年龄,以中老年人为主,中位发病年龄60~64岁,男性居多。2008年WHO关于淋巴造血系统肿瘤分类指南对于DLBCL亚型的区分已经超过15种,分为非特指性(NOS)、特殊亚型和独特性三大类。根据基因表达谱可将DLBCL分为3种不同的亚型:生发中心B细胞(GCB) 型,活化B细胞(ABC) 型,以及原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)型,后两者统称为非生发中心B细胞(non-GCB)型。因检测技术受限,目前WHO推荐依据Hans法则即CD10、Bcl-6和MUM1免疫组化将DLBCL分为GCB和non-GCB两种亚型。DLBCL各型在发病机制及预后方面均有明显不同,我国GCB型发生率较低,仅占DLBCL发病的20%~30%,GCB型预后显著优于其他两型。本文对近年来DLBCL的诊治进展作一综述。

       DLBCL的发病原因及机制目前仍然不完全清楚,其大部分为原发性,可由其他惰性淋巴瘤发展或转归而来。这种发展或转归可能与某些基因重排或突变有关。一些化学物质及病毒感染(如HHV-8、HIV)与DLBCL发生有关。DLBCL在结内外均可发生,结内发生常表现为无痛性淋巴结肿大,大部分患者可伴随B症状(盗汗、不明原因的发热或体重下降)。结外发生常见部位为胃肠道,也可发生于皮肤、中枢神经系统、骨、睾丸、腮腺、女性生殖道、肺、肝、脾、肾和韦氏环等。

       DLBCL治疗前检查。确诊后必须对疾病进行治疗与预后的评估。治疗前的检查包括血常规、血液生化检查,如肝肾功能、LDH、b2-MG;心脏超声影像;颈胸腹盆CT判断淋巴结及脏器受累情况;骨髓穿刺或活检;中枢神经系统受侵时行腰椎穿刺及MRI检查;是否伴有HIV感染、乙肝、丙肝,因其与美罗华免疫化疗及糖皮质激素的使用密切相关。原发结外的DLBCL如胃肠道发病患者需行胃肠钡餐、胃肠道内窥镜检查。PET/CT检查有助于临床准确分期,可使大约9%初治患者的分期提高从而改变治疗策略。

       DLBCL临床和分子遗传学预后判断。目前临床上DLBCL应用最为广泛的预后系统仍然是国际预后指数(IPI)评分系统及年龄调整的IPI,IPI包含年龄、LDH、ECOG评分、Ann Arbor分期和结外浸润等5个临床参数。最近提出的改良IPI(RIPI)、NCCN-IPI等评分系统优于经典的IPI,对于DLBCL的预后起到了较好的区分。预后因素的研究进展很多,C-MYC、Bcl-2和Bcl-6的预后意义逐渐受到关注。如双重打击淋巴瘤(DHL)即同时具有MYC和Bcl-2或Bcl-6基因异常,临床大多表现为高度侵袭性, 具有多种预后不良因素,中位生存小于12个月。其他如CD5、CD30和TP53突变等分子指标也与预后相关。我国DLBCL患者中EBV感染是预后的不良指标,外周血EBV滴度动态变化也和DLBCL治疗反应和预后密切相关。初诊和治疗结束后PET/CT评估在DLBCL中的预后价值相对明确,中期PET/CT评估的结果判读还存在争议。作为一种新兴技术, PET/CT还有很多方面需要探索和完善, 包括SUVmax、ΔSUV、全身肿瘤代谢体积(WBMTV) 等不同参数和视觉法、Deville 五分法等不同判读方法。孰优孰劣还需要更多的临床研究来验证。

      DLBCL疗效评价标准。1999年IWG制定了淋巴瘤疗效评价和预后评估的指南,曾被广泛应用。但是鉴于其临床应用中的缺点及PET/CT和免疫组化技术的广泛应用,2007年IHP将PET/CT检查引入淋巴瘤疗效评估。PET/CT可以鉴别残存肿块为纤维化或是仍然有活性的肿瘤,疗效评价中优于常规的B超、CT等影像学检查。新的淋巴瘤疗效评价标准取消了CRu,对CR、PR、SD、Relapse/PD等标准进行了修订。化疗和放疗诱导的凋亡均可产生炎症反应,为避免假阳性,PET/CT检查应在治疗结束后至少3周进行,最佳时间点应在疗后6周-8周。假如残留病灶PET阳性,建议挽救治疗前予再次活检证实。

      DLBCL的治疗。美罗华问世前,DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP,约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率,而毒性显著增加。2000年以后的MInT、GELA98.5、RICOVER 60等研究均表明美罗华的引入极大提高了DLBCL的生存率,R-CHOP成为了DLBCL治疗的金标准。鉴于DLBCL是一类异质性很高的疾病,目前主张根据DLBCL患者的不良预后因素进行分层治疗。目前在DLBCL患者中,美罗华维持治疗尚无较多延长生存期的临床研究,部分研究表明维持治疗可改善PFS。

     新药的应用。除美罗华用于一线治疗DLBCL外,尚有抗CD22依帕珠单抗和抗CD52的阿仑珠单抗用于DLBCL的治疗,主要用于二线治疗对美罗华耐药、复发难治的DLBCL。近年来开发了大量靶向药物,有免疫修饰调节剂(雷那度胺和泊马度胺),针对mTOR及其激酶(雷帕霉素、依维莫司、temsirolimus和deforolimus),蛋白酶体,组蛋白乙酰化酶等有关细胞信号传导分子药物。这些药物的出现不断改变DLBCL的治疗模式,同时也会使原有指标的预后价值发生改变。

       放疗在治疗DLBCL中的作用。局限期DLBCL的治疗基于SWOG8736、SWOGO014、GELA LNH-98.5及MInT的III期RCT结果,NCCN指南推荐DLBCL的标准治疗是局限期I期/II期的患者,可采用缩短疗程的免疫化疗加上局部放疗,或者是完整的6-8周期的化疗。晚期患者采用R-CHOP免疫化疗6-8周期是标准治疗。

      干细胞移植的作用。对于复发或难治性患者,对化疗仍然敏感的患者可进行自体造血干细胞移植(AHSCT),而对于对化疗已经耐药的患者应推荐异基因移植。大剂量化疗后进行造血干细胞移植可确保造血功能恢复和免疫功能的重建,这促使人们开始尝试应用AHSCT作为一线治疗后的巩固治疗,研究表明可改善IPI3分以上患者的预后。

      小结:随着医学诊断技术的进步及对DLBCL认识的逐渐深入,在病理亚型上更加细化;在治疗上更加规范化和个体化,联合化疗、免疫治疗及造血干细胞移植已经是治疗DLBCL的主要手段。随着人类对基因谱的不断认识,DLBCL的基因治疗也越来越受到人们的关注,其某些特殊基因改变及相应表达的特异蛋白成为靶向药物的研究热点,这将有助于提高DLBCL的疗效和预后。我们期待针对DLBCL患者疾病分型予以个体化治疗,提高患者的生存质量、改善生存时间和预后。

 

 
 
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